introduzione al prodotto
| Fluorocitosina Informazioni di base |
| Panoramica Meccanismo d'azione e resistenza Farmacocinetica e dosaggio Tossicità ed effetti collaterali Bibliografia |
| Nome del prodotto: | Fluorocitosina |
| Sinonimi: | 4-ammino-5-fluoro-2(1h)-pirimidinone;4-ammino-5-fluoro-2(1H)-pirmidinone;{{10} }fluorocistosina;5-fluorocitosina;5-fluoro-citosina;fluocitosina;4-ammino-5-fluoro-2(1H)-pirimidina, flucitosina, {{19} }FC;5-Fluorocitosina98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Categorie di Prodotto: | Nucleotidi e nucleosidi; Antifungini per ricerca e uso sperimentale; Biochimica; Reagenti chimici per ricerca farmacologica; Nucleobasi e loro analoghi; Nucleosidi, nucleotidi e reagenti correlati; Serie pirimidinica; Acido fenilacetico; chetone; Acidi nucleici; Basi e reagenti correlati; Nucleotidi; Ammine ;Eterocicli;PIRIMIDINA;Piridine, Pirimidine, Purine e Pteredine;API;ammina |chetone| alchil Fluoro;GLUCOTROLO;Antitumorale;2022-85-7 |
| File Mol: | 2022-85-7.mol |
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| Proprietà chimiche della fluorocitosina |
| Punto di fusione | 298-300 grado (dec.) (lett.) |
| densità | 1.3990 (stima) |
| pressione del vapore | 0Pa a 25 gradi |
| temperatura di conservazione | 2-8 grado |
| solubilità | Scarsamente solubile in acqua, leggermente solubile in etanolo (96%) |
| modulo | Polvere cristallina |
| pka | 3,26 (a 25 gradi) |
| colore | Da bianco a quasi bianco |
| Solubilità dell'acqua | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Sensibile | Sensibile alla luce |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Classe BCS | 1 |
| Stabilità: | Sensibile alla luce |
| InChiKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 a 22,1 gradi e pH6.4-6.9 |
| Costante di dissociazione | 2.74-10.71 a 21,4 gradi |
| Riferimento al database CAS | 2022-85-7(Riferimento al database CAS) |
| Informazioni sulla sicurezza |
| Codici di pericolo | Xn,T,Xi |
| Dichiarazioni sui rischi | 40-36/37/38-63 |
| Dichiarazioni sulla sicurezza | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Germania | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Nota di pericolo | Tossico/sensibile alla luce |
| Classe di pericolo | IRRITANTE, SENSIBILE ALLA LUCE |
| Codice SA | 29335990 |
| Dati sulle sostanze pericolose | 2022-85-7(Dati sulle sostanze pericolose) |
| Tossicità | LD50 in mice (mg/kg): >2000 per via orale e sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| Informazioni sulla scheda di sicurezza |
| Fornitore | Lingua |
|---|---|
| 2-idrossi-4-ammino-5-fluoropirimidina | Inglese |
| SigmaAldrich | Inglese |
| ACROS | Inglese |
| ALFA | Inglese |
| Utilizzo e sintesi della fluorocitosina |
| Panoramica | Una pirimidina fluorurata, la 5-flucitosina (fluorocitosina; 5-FC, Fig. 1), è stata inizialmente sviluppata come potenziale agente antitumorale ma non si è rivelata sufficientemente efficace nel campo della chemioterapia antitumorale[1]. Successivamente, la 5-FC si è rivelata attiva nella candidosi e nella criptococcosi sperimentali nei topi[2]ed era usato per trattare le infezioni umane[3]. Oltre alla sua attività contro Candida e Criptococco, 5-FC ha anche un'attività inibitoria contro i funghi che causano la cromoblastomicosi[4]; tuttavia è inefficace contro le infezioni causate da funghi filamentosi. 5-FC ha un'elevata prevalenza di resistenza primaria in molte specie fungine. A causa di questa resistenza primaria, 5-FC viene utilizzato principalmente in combinazione con altri antifungini (principalmente amfotericina B, AmB) e più recentemente è stato studiato in combinazione con altri agenti tra cui fluconazolo (FLU), ketoconazolo (KTZ), itraconazolo (ITRA), voriconazolo (VORI) ed echinocandine (ad esempio, micafungin, MICA e caspofungin, CAS). Viene utilizzato solo raramente come agente singolo. La flucitosina (5-FC) è un composto antimicotico sintetico, sintetizzato per la prima volta nel 1957. Non ha capacità antifungina intrinseca, ma dopo essere stato assorbito dalle cellule fungine sensibili, viene convertito in 5-fluorouracile ( 5-FU), che viene ulteriormente convertito in metaboliti che inibiscono la sintesi di RNA e DNA fungino. La monoterapia con 5-FC è limitata a causa del frequente sviluppo di resistenza. In combinazione con l'amfotericina B, la 5-FC può essere utilizzata per trattare gravi micosi sistemiche, come criptococcosi, candidosi, cromoblastomicosi e aspergillosi.  Figura 1 la struttura chimica della fluorocitosina |
| Meccanismo d'azione e resistenza | 5-FC è particolarmente attivo contro i lieviti, tra cui Candida, Torulopsis e Cryptococcus spp., e contro i funghi dematiacei che causano la cromomicosi (Phialophora e Cladosporium spp.) e Aspergillus spp.[5]Le MIC di {{0}}FC variano da 0,1 a 0,25 mg/L per queste specie fungine. In Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii e Blastomyces dermatitidis, le MIC variano da 100 a 1000 mg/L.14 5-FC è attivo anche contro alcuni protozoi, inclusi Acanthamoeba culbertsoni sia in vitro che in vivo e Leishmania spp. nei pazienti.[5] L'attività antimicotica di 5-FC deriva dalla sua rapida conversione in 5-fluorouracile (5-FU) da parte dell'enzima citosina deaminasi, all'interno delle cellule fungine sensibili. Esistono due meccanismi coinvolti attraverso i quali il 5-fluorouracile esercita la sua attività antifungina. Il primo meccanismo include la conversione di 5-fluorouracile attraverso 5-fluorouridina monofosfato (FUMP) e 5-fluorouridina difosfato (FUDP) in 5-fluorouridina trifosfato (FUTP)[6]. FUTP è ulteriormente incorporato nell'RNA fungino al posto dell'acido uridilico; questo altera l'aminoacilazione del tRNA, disturba il pool di aminoacidi e inibisce la sintesi proteica[6]. Il secondo meccanismo è il metabolismo di 5-FU in 5-fluorodeossiuridina monofosfato (FdUMP) da parte della pirofosforilasi dell'uridina monofosfato[6]. FdUMP è un potente inibitore della timidilato sintasi, un enzima chiave coinvolto nella sintesi del DNA e nella divisione nucleare[7]. Pertanto, 5-FC agisce interferendo con il metabolismo della pirimidina e la sintesi proteica nella cellula fungina. Questa attività provoca la lisi e la morte cellulare. Il verificarsi di resistenza con l'uso di 5-FC è stato ampiamente descritto e preclude l'uso di 5-FC come agente singolo[8, 10]Si possono distinguere due meccanismi fondamentali di resistenza: (i) alcune mutazioni possono provocare una carenza degli enzimi necessari per il trasporto cellulare e l'assorbimento di 5-FC o per il suo metabolismo (cioè citosina permeasi, uridina monofosfato pirofosforilasi o citosina deaminasi );[9,11](ii) la resistenza può derivare da un'aumentata sintesi di pirimidine, che competono con gli antimetaboliti fluorurati di 5-FC e quindi diminuiscono la sua attività antimicotica.[9]È stato dimostrato che il difetto della pirofosforilasi dell'uridina monofosfato è il tipo di resistenza 5-FC acquisita più frequente nelle cellule fungine.[12]Normark e Schönebeck hanno riferito che si possono riconoscere due diversi fenotipi di ceppi resistenti a 5-FC:[10]i ceppi del fenotipo di resistenza di classe 1 non sono influenzati da 5-FC ad alte concentrazioni (questi sono i ceppi totalmente (intrinsecamente) resistenti), mentre quelli di classe 2 sono sensibili a 5-FC a basse concentrazioni ma, dopo una lunga esposizione a 5-FC (anche ad alte concentrazioni) si sviluppa resistenza (si dice che siano parzialmente resistenti o abbiano acquisito resistenza). Lo sviluppo di resistenza in questi ultimi ceppi deriva probabilmente dalla selezione di mutanti non sensibili, che portano ad una popolazione secondaria resistente.[9] L'incidenza della resistenza alla 5-FC varia tra le specie.20 Fino al 7–8% dei ceppi intrinsecamente resistenti si trovano tra gli isolati pretrattamento di C. albicans, candida non speciata e Torulopsis glabrata. In C. neoformans l'incidenza della resistenza è inferiore (1–2%), ma in Candida spp. ad eccezione di C. albicans è del 22%, a causa della prevalenza di specie generalmente meno sensibili come Candida tropicalis e Candida krusei[13]. L'esatta incidenza della resistenza primaria alla 5-FC non è chiara. Diversi ricercatori riportano tassi compresi tra l'8% e il 44% per Candida spp[14]. I possibili fattori che contribuiscono a questo ampio spettro includono i metodi di sensibilità utilizzati, fattori locali che comportano l’uso di agenti antifungini e differenze nella prevalenza di varie Candida spp.[14]. |
| Farmacocinetica e dosaggio | 5-FC viene assorbito molto rapidamente e quasi completamente: il 76–89% è biodisponibile dopo somministrazione orale.[16]Nei pazienti con funzionalità renale normale, le concentrazioni di picco vengono raggiunte nel siero e in altri fluidi corporei entro 1-2 ore.[15, 16]. 5-La FC penetra bene nella maggior parte dei siti del corpo, compresi i fluidi cerebrospinali, vitreali e peritoneali, e nelle articolazioni infiammate, perché è piccola e altamente solubile in acqua e non è legata in larga misura alle proteine sieriche[15-17]. 5-La FC viene eliminata principalmente dai reni e la clearance plasmatica del farmaco è strettamente correlata alla clearance della creatinina[15, 17]. 5-La FC viene metabolizzata solo in minima parte nel fegato. L'eliminazione renale avviene tramite filtrazione glomerulare; non avviene alcun riassorbimento o secrezione tubulare. L'emivita dell'5-FC è di circa 3–4 ore nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può essere estesa fino a 85 ore nei pazienti con grave insufficienza renale.[12, 16, 18]L'insufficienza renale altera la 5-farmacocinetica della FC poiché rallenta l'assorbimento, prolunga l'emivita sierica e diminuisce la clearance[15]. Il volume apparente di distribuzione della 5-FC si avvicina a quello dell'acqua corporea totale e non viene alterato dall'insufficienza renale. Il dosaggio deve essere aggiustato nei pazienti con insufficienza renale. Sono state fatte varie raccomandazioni[15-18]. Daneshmend e Warnock hanno suggerito le seguenti linee guida per la somministrazione di 5-FC a pazienti con insufficienza renale.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, deve essere utilizzata una dose standard di 37,5 mg/kg ogni 6 ore. Se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 40 ml/min, la dose raccomandata è 37,5 mg/kg ogni 12 ore. Nei pazienti con una clearance della creatinina pari a<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Tossicità ed effetti collaterali | 5-È noto che la FC ha alcuni effetti collaterali relativamente minori, come nausea, vomito e diarrea, ma ha anche effetti collaterali più gravi, tra cui epatotossicità e depressione del midollo osseo. Gli effetti collaterali gastrointestinali, gli effetti collaterali più comuni e meno dannosi associati al trattamento con 5-FC, includono nausea, diarrea e, occasionalmente, vomito e dolore addominale diffuso. Si verificano in circa il 6% dei pazienti trattati con 5-FC[18]. Sebbene questi effetti collaterali di solito non siano gravi; sono stati segnalati due casi di colite ulcerosa e perforazione intestinale[19]. Durante il trattamento con 5-FC può verificarsi epatotossicità. Nella maggior parte dei casi comporta aumenti delle concentrazioni sieriche di transaminasi e fosfatasi alcalina[20]. L'incidenza dell'epatotossicità è compresa tra il 0 e il 25%[20]. La tossicità più grave associata al trattamento con 5-FC è la depressione del midollo osseo. Sono stati segnalati diversi casi di leucocitopenia, trombocitopenia e/o pancitopenia gravi o potenzialmente letali.[21-23]. Il meccanismo di tossicità del 5-FC non è ancora del tutto chiaro. È probabile che alcuni degli effetti collaterali causati dalla 5-FC, ad esempio l'epatotossicità e la depressione del midollo osseo, siano dose-dipendenti, sebbene non tutti i rapporti supportino questa teoria. Inoltre, è stato ipotizzato che la conversione di 5-FC in determinati metaboliti, in particolare 5-FU, potrebbe essere uno dei meccanismi di sviluppo della tossicità associata a 5-FC. |
| Riferimenti |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Pirimidine fluorurate, una nuova classe di composti inibitori del tumore. Natura 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Tipsworth E, Bennett M. Attività chemioterapica di 5-fluorocitosina. Agenti antimicrobici Chemother 1963; 161:566–568 Nappa D, Madoff MA. Trattamento della sepsi da Candida e della meningite da Cryptococcus con 5-fluorocitosina. Un nuovo agente antifungino. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Uso clinico di agenti antifungini sistemici. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucitosina. In Chemioterapia antifungina, (Speller, DCE, Ed.), pp. 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Meccanismi d'azione della 5-fluorocitosina. Agenti antimicrobici Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Modalità d'azione della 5-fluorocitosina. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Modalità d'azione della 5-fluorocitosina e meccanismi di resistenza. Chemioterapia 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Stato attuale della fluorocitosina con riferimenti speciali alla modalità di azione e alla resistenza ai farmaci. Contributi a microbiologia e immunologia 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Studi in vitro sulla resistenza alla 5-fluorocitosina nella Candida albicans e Torulopsis glabrata. Agenti antimicrobici e chemioterapia 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Isolamento e caratterizzazione di mutanti resistenti alla fluoropirimidina in due specie di Candida. Annali dell'Accademia delle Scienze di New York 544, 260–3. Francis, P. e Walsh, TJ (1992). Ruolo in evoluzione della flucitosina nei pazienti immunocompromessi: nuove intuizioni sulla sicurezza, sulla farmacocinetica e sulla terapia antifungina. Malattie infettive cliniche 15, 1003–18. Medoff, G. e Kobayashi, GS (1980). Strategie nel trattamento delle infezioni fungine sistemiche. Giornale di medicina del New England 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Farmaci più vecchi. In Chemioterapia per le malattie fungine, (Ryley, JF, Ed.), pp. 439–54. Springer-Verlag, Berlino. Daneshmend, TK e Warnock, DW (1983). Farmacocinetica clinica dei farmaci antifungini sistemici. Farmacocinetica clinica 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD e Kelly, MR (1978). Cinetica della flucitosina in soggetti con funzionalità renale normale e compromessa. Farmacologia clinica e terapeutica 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flucitosina e amfotericina B: effetti dell'emodialisi sulla concentrazione plasmatica e sulla clearance. Studi sull'uomo. Annali di medicina interna 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Studi di farmacocinetica sull'agente antimicotico orale 5-fluorocitosina in soggetti con funzionalità renale normale e compromessa. Chemioterapia 18, 321–36. Benson, JM e Nahata, MC (1988). Uso clinico di agenti antifungini sistemici. Farmacia clinica 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucitosina. Annali di medicina interna 86, 319–21. Kauffman, CA e Frame, PT (1977). Tossicità del midollo osseo associata alla terapia con 5-fluorocitosina. Agenti antimicrobici e chemioterapia 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Candidosi grave associata a displasia timica, deficit di IgA ed effetti antilinfocitari plasmatici. Pediatria 45, 926–36. Meyer, R. e Axelrod, JL (1974). Anemia aplastica fatale derivante dalla flucitosina. Giornale dell'American Medical Association 228, 1573. |
| Descrizione | 5-La fluorocitosina (5-FC), un analogo pirimidinico fluorurato, è un profarmaco antimicotico sintetico che viene convertito dalla citosina deaminasi in 5-fluorouracile. 5-Il fluorouracile, un farmaco citotossico ampiamente utilizzato, viene ulteriormente metabolizzato in ribo- e desossiribonucleotidi fluorurati, con conseguente inibizione della sintesi del DNA e delle proteine, che ha molteplici effetti inclusa l'inibizione delCandidaspecie eC. neoformansinfezioni e citotossicità verso le cellule tumorali. In combinazione con un vettore replicante retrovirale che trasporta un gene che attiva il profarmaco della citosina deaminasi, è stato dimostrato che 5-FC elimina selettivamente le cellule tumorali CT26 e Tu-2449in vitro(CIRCUITO INTEGRATO50s=4.2 e 1,5 μM, rispettivamente) e per migliorare significativamente la sopravvivenza e ridurre le dimensioni del tumore (alla dose di 500 mg/kg) in due diversi modelli di glioma murino singenico. |
| Proprietà chimiche | Solido cristallino bianco |
| Originatore | Ancobon, Roche, Stati Uniti, 1972 |
| Usi | 5-FC è un agente antifungino/antimicrobico tossico |
| Usi | 5-La fluorocitosina agisce come un agente antidiabetico, antifungino e antimicrobico. È utile per il trattamento di infezioni gravi dovute a ceppi sensibili di Candida o Cryptococcus neoformans e cromomicosi. Inoltre, viene impiegato negli studi sulla biosintesi del TMP. |
| Definizione | ChEBI: La flucitosina è un composto organofluoro ovvero la citosina sostituita in posizione 5 da un fluoro. Un profarmaco dell'antifungino 5-fluorouracile, viene utilizzato per il trattamento delle infezioni fungine sistemiche. Ha il ruolo di profarmaco. È un composto organofluoro, un pirimidone, un'aminopirimidina, un analogo nucleosidico e un farmaco antifungino pirimidinico. È funzionalmente correlato a una citosina. |
| Indicazioni | La flucitosina (Ancobon) è una pirimidina fluorurata sintetica strutturalmente correlata al fluorouracile (FU) e alla floxuridina. Può essere fungistatico e fungicida. Sebbene sia utilizzato più frequentemente nel trattamento delle infezioni sistemiche causate da Candida e Criptococco, le indicazioni dermatologiche possono includere infezioni dovute a cromomicosi, sporotricosi, Cladosporium e specie Sporothrix. Generalmente è inefficace contro le specie Aspergillus. |
| Processo di fabbricazione | La preparazione del 5-fluorouracile è riportata nella sezione "Fluorouracile". Come descritto nel brevetto statunitense 3.040.026, il 5-fluorouracile viene quindi sottoposto alle seguenti fasi per fornire flucitosina. Passaggio 1: 2,4-Dicloro-5-Fluoropirimidina - Una miscela di 104 grammi (0,8 mol) di 5-fluorouracile, 1.472 grammi (9,6 mol) di ossicloruro di fosforo e 166 grammi (1,37 moli) di dimetilanilina furono agitati a riflusso per 2 ore. Dopo il raffreddamento a temperatura ambiente, l'ossicloruro di fosforo è stato rimosso mediante distillazione a una temperatura compresa tra 18 e 22 mm e tra 22 e 37 gradi. Il residuo venne poi versato in una miscela vigorosamente agitata di 500 mi di etere e 500 grammi di ghiaccio. Dopo aver separato lo strato etereo, lo strato acquoso è stato estratto con 500 ml, poi 200 ml di etere. Le frazioni eteree combinate sono state essiccate su solfato di sodio, filtrate e l'etere rimosso mediante distillazione sotto vuoto a una temperatura compresa tra 10 e 22 gradi. Il residuo, un solido giallo con punto di fusione tra 37 e 38 gradi, pesava 120 grammi corrispondenti ad una resa del 90%. La distillazione sotto vuoto di 115 grammi di questo materiale a una temperatura compresa tra 74 gradi e 80 gradi (16 mm) ha dato 108 grammi di solido bianco che si scioglieva tra 38 gradi e 39 gradi corrispondenti ad una resa dell'84,5%. Passaggio 2: 2-Cloro-4-Amino-5-Fluoropirimidina - Ad una soluzione di 10.0 grammi (0.{{27} }6 mol) di 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina in 100 ml di etanolo, sono stati aggiunti lentamente 25 ml di ammoniaca acquosa concentrata. Il risultato è una soluzione leggermente opalescente. La temperatura salì gradualmente fino a 35 gradi. La soluzione è stata quindi raffreddata in ghiaccio a 18 gradi e successivamente è rimasta al di sotto dei 30 gradi. Dopo tre ore, una titolazione di Volhard ha mostrato che erano presenti 0,0545 moli di cloro in forma ionica. La conservazione in frigorifero durante la notte ha provocato una certa cristallizzazione del cloruro di ammonio. Un fango bianco, risultante dall'evaporazione della miscela di reazione a 40 gradi, è stato disperso con 75 mi di acqua, filtrato e lavato privo di cloruro. Dopo l'essiccazione sotto vuoto, il prodotto si scioglie a una temperatura compresa tra 196,5 e 197,5 gradi, producendo 6,44 grammi. L'evaporazione delle acque madri ha prodotto un secondo raccolto di 0,38 grammi, portando la resa totale a 6,82 grammi (79,3%). Passaggio 3: 5-Fluorocitosina - Una sospensione di 34,0 grammi (0,231 mol) di 2-cloro-4- amino-5-fluoropirimidina in 231 ml di acido cloridrico concentrato è stato riscaldato a bagnomaria a una temperatura compresa tra 93 e 95 gradi per 125 minuti. La reazione è stata seguita mediante spettrofotometria ultravioletta utilizzando come guida l'assorbimento a 245, 285 e 300 mμ. L'assorbimento a 300 mμ è salito al massimo dopo 120 minuti per poi diminuire leggermente. La soluzione limpida è stata raffreddata a 25 gradi in un bagno di ghiaccio, quindi evaporata a secchezza sotto vuoto a 40 gradi. Dopo aver sospeso con acqua tre volte e fatto evaporare nuovamente, il residuo è stato sciolto in 100 mi di acqua. A questa soluzione, raffreddata in ghiaccio, furono aggiunti goccia a goccia 29 ml di ammoniaca concentrata. Il precipitato risultante venne filtrato, lavato via dal cloruro con acqua, poi con alcool ed etere. Dopo essiccazione sotto vuoto a 65 gradi, il prodotto pesava 22,3 grammi. Altri 6,35 grammi furono ottenuti mediante evaporazione delle acque madri, ottenendo così un totale di 28,65 grammi (96,0%). |
| Marchio | Ancobon (Valente). |
| Funzione terapeutica | Antifungino |
| Attività antimicrobica | Lo spettro di attività è ristretto a Candida spp., Cryptococcus spp. e alcuni funghi che causano cromoblastomicosi. |
| Resistenza acquisita | Circa 2-3 esemplari di Candida spp. gli isolati (più in alcuni centri) sono resistenti prima dell'inizio del trattamento e la resistenza può svilupparsi durante il trattamento. La causa più comune di resistenza sembra essere la perdita dell'enzima uridina monofosfato pirofosforilasi. |
| Applicazioni farmaceutiche | Una pirimidina fluorurata sintetica disponibile per infusione endovenosa o somministrazione orale. |
| Azioni biochimiche/fisiologiche | Analogo nucleosidico con attività antifungina. 5-FC viene deaminato dalla citosina deaminasi per produrre 5-fluorouracile, con conseguente errata codifica dell'RNA. 5-La fluorocitosina inibisce la sintesi del DNA e dell'RNA e interferisce con la sintesi delle proteine ribosomiali. |
| Meccanismo di azione | La flucitosina (5-flucitosina, 5-FC; Ancoban) è un analogo pirimidinico fluorurato della citosina originariamente sintetizzato per un possibile utilizzo come agente antineoplastico. È indicato solo per il trattamento di infezioni sistemiche gravi causate da ceppi sensibili di Candida e Cryptococcus spp. Il meccanismo d'azione della 5-fluorocitosina (5-FC) è stato studiato in dettaglio. Il farmaco entra nel cellula fungina mediante trasporto attivo sulleATPasi che normalmente trasportano pirimidine. Una volta all'interno della cellula, la 5-fluorocitosina viene deaminata in una reazione catalizzata dalla citosina deaminasi per produrre 5-fluorouracile (5-FU). 5-Il fluorouracile è il metabolita attivo del farmaco.5-Il fluorouracile entra nelle vie di sintesi sia dei ribonucleotidi che dei desossiribonucleotidi. I fluororibonucleotidetrifosfati vengono incorporati nell'RNA, causando una sintesi difettosa dell'RNA. Questo percorso provoca la morte cellulare. Nella serie dei deossiribonucleotidi, il 5-fluorodeossiuridinemonofosfato (F-dUMP) si lega all'acido 5,10-metilentetraidrofolica, interrompendo il substrato del pool di un carbonio che alimenta la sintesi del timidilato. Quindi, la sintesi del DNA è bloccata. |
| Farmacologia | 5-FC è ben assorbito per via orale, con una biodisponibilità superiore al 90%. L'emivita sierica è compresa tra 3 e 5 ore, con livelli sierici che raggiungono il picco da 4 a 6 ore dopo una singola dose. Il farmaco è ampiamente distribuito nei fluidi corporei, con livelli nel liquido cerebrospinale compresi tra il 60 e l'80% dei livelli sierici. Inoltre, il farmaco penetra bene nelle urine, nell'umore acqueo e nelle secrezioni bronchiali. Il legame minimo con le proteine sieriche consente a più del 90% di ciascuna dose di essere escreta nelle urine; sono necessarie riduzioni significative del dosaggio in presenza di insufficienza renale. 5-La FC può essere rimossa sia mediante emodialisi che mediante dialisi peritoneale. 5-La conversione della FC in metaboliti tossici può avvenire in misura limitata nelle cellule dei mammiferi, il che spiega la 5-tossicità della FC. |
| Farmacocinetica | Assorbimento orale: completo Cmassimo25 mg/kg 6-orale per via orale: 70–80 mg/L dopo 1–2 ore Emivita plasmatica: 3–6 ore Volume di distribuzione: 0,7–1 L/kg Legame con le proteine plasmatiche c. 12% L’assorbimento è più lento nelle persone con funzionalità renale compromessa, ma le concentrazioni di picco sono più elevate. I livelli nel liquido cerebrospinale rappresentano circa il 75% della concentrazione sierica simultanea. Più del 90% di una dose di flucitosina viene escreta nelle urine in forma immodificata. L'emivita sierica è molto più lunga nell'insufficienza renale, rendendo necessaria una modifica del regime posologico: per i pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min l'intervallo tra le dosi deve essere raddoppiato a 12 ore; nell'insufficienza renale grave l'intervallo tra le dosi deve essere ulteriormente aumentato fino a una volta al giorno o meno, sulla base di frequenti misurazioni della concentrazione sierica del farmaco. |
| Uso clinico | La flucitosina ha una significativa attività antifungina contro C. albicans, altre Candida spp., C. neoformans e gli organismi fungini responsabili della cromomicosi. Non considerato il farmaco di scelta per queste infezioni fungine, la 5-FC rimane utile come parte della terapia di combinazione per la candidosi sistemica e la meningite criptococcica e come farmaco alternativo per la cromomicosi. Quando viene utilizzato in monoterapia, la resistenza e il fallimento clinico sono comuni. I potenziali meccanismi di resistenza ai farmaci includono una ridotta permeabilità della membrana cellulare fungina e livelli ridotti di citosina deaminasi fungina. La terapia di combinazione con amfotericina B e flucitosina nel trattamento della meningite criptococcica e delle infezioni profonde da Candida, come l'artrite settica e la meningite, consente un dosaggio ridotto di amfotericina B e previene l'insorgenza di resistenza alla 5-FC. Quando si utilizzano dosi più elevate di amfotericina B, la terapia di combinazione con 5-FC non conferisce alcun beneficio clinico aggiuntivo tranne che nel trattamento dell'endoftalmite da Candida, dove la penetrazione nei tessuti rimane problematica. |
| Uso clinico | Candidosi (in combinazione con amfotericina B o fluconazolo) Criptococcosi (in combinazione con amfotericina B o fluconazolo) Il monitoraggio delle concentrazioni di flucitosina è auspicabile in tutti i pazienti e obbligatorio in quelli con insufficienza renale. |
| Effetti collaterali | Nausea, vomito, dolore addominale e diarrea sono comuni. Gli effetti collaterali gravi includono mielosoppressione e tossicità epatica; si verificano più frequentemente quando le concentrazioni sieriche superano i 100 mg/L. Gli effetti nefrotossici dell'amfotericina B possono provocare elevate concentrazioni ematiche di flucitosina e i livelli di quest'ultimo farmaco devono essere monitorati quando questi composti vengono somministrati insieme. Quando 5-FC viene prescritto da solo a pazienti con funzionalità renale normale, possono verificarsi eruzioni cutanee, sofferenza epigastrica, diarrea e aumento degli enzimi epatici. |
| Sintesi | La flucitosina, 5-fluorocitosina (35.4.4), è sintetizzata dal fluorouracile (30.1.3.3). Il fluorouracile viene fatto reagire con l'ossicloruro di fosforo in dimetilanilina per produrre 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (35.4.2), che viene fatto reagire con ammoniaca per produrre un prodotto sostituito con cloro nella quarta posizione dell'anello pirimidinico —4-ammino- 2-cloro-5-fluoropirimidina (35.4.3). L'idrolisi del frammento clorovinilico di questo composto in una soluzione di acido cloridrico dà la flucitosina desiderata. Un modo alternativo di sintesi consiste nel produrre flucitosina da un precursore del fluorouracile, il 5-fluoro-2-metiltiouracile (30.1.3.2), utilizzando uno schema alquanto analogo. Trattando il 5-fluoro-2-metiltiouracile (30.1.3.2) con pentacloruro di fosforo si ottiene 4-cloro-5-fluoro-2-metiltiopirimidina (35.4.5), che dopo aver fatto reagire con ammonio si trasforma in 4-amino-5-fluoro-2-metiltiopirimidina (35.4.6). L'idrolisi del frammento di metiltiovinile utilizzando acido bromidrico concentrato fornisce la flucitosina desiderata.  |
| Interazioni farmacologiche | Interazioni potenzialmente pericolose con altri farmaci Citarabina: concentrazione di flucitosina possibilmente ridotta. |
| Metabolismo | La flucitosina di per sé non è citotossica ma, piuttosto, è un profarmaco che viene assorbito dai funghi e metabolizzato in 5-fluorouracile (5-FU) dalla citidina deaminasi fungina. Quindi, 5-FU viene convertito in 5-fluorodeossiuridina, che come inibitore della timidilato sintasi interferisce sia con la biosintesi delle proteine che dell'RNA. 5-Il fluorouracile è citotossico e viene utilizzato nella chemioterapia antitumorale. Le cellule umane non contengono citosina deaminasi e, pertanto, non convertono la flucitosina in 5-FU. Parte della flora intestinale, tuttavia, converte il farmaco in 5-FU, quindi la tossicità umana risulta da questo metabolismo. |
| Prodotti per la preparazione della fluorocitosina e materie prime |
| Materie prime | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Ossicloruro di fosforo |
| Prodotti di preparazione | 2',3'-Di-O-acetil-5'-deossi-5-fuluro-D-citidina |
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