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5-Fluorouracile

introduzione al prodotto

5-Fluorouracile Informazioni di base

Antimetabolita Farmacocinetica Indicazioni Interazione farmacologica Reazioni avverse e precauzioni Fluorofur Proprietà chimiche Usi Metodi di produzione

Nome del prodotto:	5-Fluorouracile
Sinonimi:	[180]-5-Fluorouracile;2,4(1H,3H)-pirimidinedione, 5-fluoro-;2,4-diosso-5-fluoropirimidina;3h)-pirimidinedione,{ {14}}fluoro-4(1h;5-faracil;5-Flouracyl;Fluoroplex;fluoro-uracile
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Categorie di Prodotto:	Inibitori;Antitumorali;Nucleotidi e nucleosidi;Biochimica;Reagenti chimici per la ricerca farmacologica;Nucleobasi e loro analoghi;PIRIMIDINA;Materie prime farmaceutiche;Eterocicli;Piridine, pirimidine, purine e pteredine;Acido fenilacetico;Nucleosidi, nucleotidi e reagenti correlati;Acidi nucleici; Basi e reagenti correlati; Tegafur Carmofur; Nucleotidi; API; Antitumorali; Intermedi e prodotti chimici fini; Prodotti farmaceutici; Intermedi farmaceutici; Inibitori; Metaboliti e impurità, nucleotidi, basi e reagenti correlati, prodotti farmaceutici, intermedi e prodotti chimici fini; CARAC;{{0} }
File Mol:	51-21-8.mol

5-Proprietà chimiche del fluorouracile

Punto di fusione	282-286 grado (dec.) (lett.)
Punto di ebollizione	{{0}} gradi /0,1 mmHg
densità	1.4593 (stima)
temperatura di conservazione	2-8 grado
solubilità	H₂O: 10 mg/ml, limpido
modulo	polvere
PKA	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Incerto);3.0±0.1(H2O) (Incerto)
colore	bianco
PH	4.3-5.3 (10 g/l, H2O, 20 gradi)
Solubilità dell'acqua	12.2 g/L 20 ºC
Sensibile	Sensibile all'aria
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilità:	Stabile. Sensibile alla luce. Combustibile. Incompatibile con agenti ossidanti forti, basi forti.
InChiKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Riferimento al database CAS	51-21-8(Riferimento al database CAS)
Riferimento di chimica del NIST	2,4-pirimidinedione, 5-fluoro-(51-21-8)
IARC	3 (Vol.26, Sup 7) 1987
Sistema di registro delle sostanze EPA	5-Fluorouracile (51-21-8)

Informazioni sulla sicurezza

Codici di pericolo	Xn,T,C,Xi
Dichiarazioni sui rischi	22-20/21/22-52-25
Dichiarazioni sulla sicurezza	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	ONU 2811 6.1/PG 3
WGK Germania	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Nota di pericolo	Irritante/altamente tossico
TSCA	T
Classe di pericolo	6.1
Gruppo di imballaggio	III
Codice SA	29335995
Dati sulle sostanze pericolose	51-21-8(Dati sulle sostanze pericolose)
Tossicità	LD50 per via orale nel coniglio: 230 mg/kg

Informazioni sulla scheda di sicurezza

Fornitore	Lingua
5-Fluoropirimidina-2,4-dione	Inglese
SigmaAldrich	Inglese
ACROS	Inglese
ALFA	Inglese

5-Utilizzo e sintesi del fluorouracile

Antimetabolita	5-fluorouracile è l'abbreviazione di fluorouracile ed è antimetaboliti pirimidinici, 5-fluorouracile come fluorouracile per antimetaboliti pirimidinici, è attualmente comunemente utilizzato clinicamente come farmaco chemioterapico, ha effetto sulla proliferazione, può prevenire la formazione di timina, inibire la Biosintesi del DNA, inibendo così la crescita delle cellule tumorali. Clinicamente, è usato per trattare i tumori gastrointestinali, come il cancro allo stomaco, il cancro al colon, il cancro al fegato e così via. Nel cancro al seno, sono efficaci anche il cancro alle ovaie, il cancro ai polmoni, il cancro alla vescica, il cancro cervicale, il cancro al pancreas e così via. La produzione svizzera di unguento per il trattamento del cancro della pelle contenente il 5% dei prodotti, utilizzato principalmente per cheratosi attiniche e cheratosi senile, dermatite precancerosa, carcinoma basocellulare singolo e multiplo a tavola superficiale, lesione cutanea radioattiva del carcinoma e carcinoma basocellulare superficiale. 5-il fluorouracile cambia per la prima volta in 5-Fluoro 2 desossi urea pirimidina nucleotidi in vivo e inibisce la timidilato sintasi, bloccando la trasformazione dell'urea pirimidina desossiribonucleotide timidina, che influenza la biosintesi del DNA. Allo stesso tempo, può essere incorporato nell'RNA bloccando l'urea etil piridina e l'acido del siero di latte è stato incorporato nell'RNA per inibire direttamente la sintesi dell'RNA. Questo medicinale è presente principalmente nel metabolismo epatico, la maggior parte della decomposta in anidride carbonica scaricata dalla respirazione, raramente escreta dalle urine. Dopo l'assunzione orale, l'assorbimento è diverso; vena dopo la somministrazione, le concentrazioni nel plasma diminuiscono rapidamente in due ore; la nota statica entro 30 minuti può arrivare nel liquido cerebrospinale (CSF) e mantenersi per 3 ore; la tossicità dell'infusione endovenosa continua è più leggera dell'iniezione endovenosa; vena all'effetto del farmaco viene confrontato con l'effetto orale. La tossicità del 5-fluorouracile sulla proliferazione è maggiore rispetto a quella delle cellule non proliferanti, ma non esiste un'evidente specificità del ciclo cellulare. La resistenza a 5-FU può aumentare l'attività essenziale dell'enzima mancante o l'attività della timidilato sintetasi. Le informazioni di cui sopra sono modificate dal Chemicalbook Hayan.
Farmacocinetica	A causa dell'instabilità dell'assorbimento del 5-fluorouracile, il convenzionale è orale (in Europa può essere ottenuto da una preparazione orale). Somministrazione endovenosa generale. Possiamo anche assumere la somministrazione transarteriosa per raggiungere direttamente il tumore (ad esempio metastasi epatiche attraverso l'arteria epatica) e iniettare direttamente nella cavità corporea il liquido di infiltrazione (ad esempio il cancro ovarico). L'emivita plasmatica dell'iniezione endovenosa è di 7,5~10 minuti, dopo 3 ore il farmaco nel plasma non è cambiato. I livelli intracellulari del farmaco durano molto più a lungo. Il fluorouracile nel fegato viene utilizzato per il metabolismo; Il 60~80% in 8~12 ore sotto forma di secrezione respiratoria di anidride carbonica e il 15% in 6 ore sotto forma tecnica di secrezione urinaria. Il farmaco può entrare nell'essudato e nel liquido cerebrospinale (CSF). Esisteva un metodo per la determinazione del fluorouracile plasmatico.
Indicazioni	È clinica per il cancro al seno, il cancro del tratto digestivo, il cancro ovarico e l'adenocarcinoma polmonare broncogeno primario chemioterapia adiuvante e cure palliative; è anche nel trattamento della mola idatiforme maligna, del coriocarcinoma, del cancro sieroso dell'effusione, nel cancro della vescica e nei tumori maligni della testa e del collo e nei farmaci chemioterapici del cancro al fegato. L'unguento dermatologico topico contenente 5% 5-fluorouracile è utilizzato nel trattamento della cheratosi attinica, cheilite attinica, malattia di Bowen, eritroplasia di Queyrat, papulosi bowenoide, condiloma acuminato, vitiligine, amiloidosi da licheni, porocheratosi superficiale disseminata, verruche, verruche piane , psoriasi, colore della malattia della pelle secca, tavola dell'epitelioma basocellulare superficiale ecc.; iniezione intralesionale nel trattamento del cheratoacantoma cheloide.
Interazione farmacologica	Prima di utilizzare questo farmaco, viene utilizzato innanzitutto il metotrexato, la formazione di nucleotidi di 5-fluorouracile aumenta aumentando il contenuto di fosforibosil pirofosfato intracellulare. L'allopurinolo può modificare il ruolo del fluorouracile. I suoi metaboliti, l'ossipurinolo, possono inibire l'orotato fosforibosil transferasi e quindi ridurre la tossicità e migliorare l'indice terapeutico. L'aumento della timidina e di altre combinazioni nucleosidiche di fluorouracile e RNA e timidina da parte della diidropirimidina deidrogenasi può ritardare la decomposizione del fluorouracile. Tuttavia, finora la combinazione di farmaci non ha migliorato significativamente l’effetto clinico.
Reazioni avverse e precauzioni	Il principale effetto tossico del fluorouracile coinvolge il tratto gastrointestinale e il sistema di generazione delle cellule del sangue. Anoressia, nausea e vomito erano comuni. Stomatite, infiammazione faringo-esofagea e diarrea sono indicazioni di astinenza, altrimenti si manifesteranno gravi ulcere orofaringee e intestinali. La somministrazione endovenosa di tossicità gastrointestinale spesso limita la dose. Al contrario, con enormi dosi di iniezione endovenosa, la riduzione dei globuli bianchi è la tossicità che limita la dose. Un basso numero di globuli bianchi spesso compare durante la terapia per la prima volta dopo 7-14 giorni. La trombocitopenia non è troppo evidente, è apparsa in 7~17. È necessario il monitoraggio della conta delle cellule ematiche. Altre reazioni avverse sono perdita di capelli, dermatiti e pigmentazione. C'erano congiuntiviti acute e croniche. L'atassia cerebellare reversibile si verifica nell'1% dei pazienti, probabilmente in relazione alla dose, e si verifica in qualsiasi momento del processo di trattamento (spesso pochi mesi dopo). Dopo i segni cerebellari l'astinenza può durare alcune settimane. Occasionalmente è comparsa un'ischemia miocardica nella flebo endovenosa di 5-FU. Il farmaco negli animali è causato da anomalie e può essere cancerogeno. Il danno alla funzionalità epatica dei pazienti (ad es. metastasi epatiche estese) deve essere ridotto dal fluorouracile; Lo stato nutrizionale dei pazienti con scarsa terapia farmacologica dovrebbe essere prudente. L'uso di una flebo endovenosa intermittente quotidiana per 4 ~ 5 giorni può ridurre notevolmente gli effetti tossici del sangue. Tuttavia, i risultati della ricerca clinica indicano la superiorità del metodo di iniezione rapida o di flebo endovenoso nel trattamento. L'infusione endovenosa a goccia a lungo termine può essere accompagnata da dolore, eritema e desquamazione cutanea della sindrome globale mano-piede. Questo medicinale rientra nella categoria di gravidanza D della FDA.
Fluorofur	Il fluorofur è un derivato pirimidinico del fluoro-urea e l'effetto è simile al fluorouracile, ma l'indice chemioterapico è due volte più alto del fluorouracile e la tossicità è solo da 1/4 a 1/6 del fluorouracile. È adatto per il cancro gastrointestinale e il cancro al seno. Esistono tre formulazioni per supposte orali, endovenose e anali.
Proprietà chimica	È polvere cristallina bianca o bianca. Mp è {{0}} grado (decomposizione), la soluzione di acido cloridrico 0,1 mol/L ha il massimo assorbimento alla lunghezza d'onda di 265 nm. È leggermente solubile in acqua ed etanolo, insolubile in cloroformio ed etere, solubile in soluzione diluita di acido cloridrico e idrossido di sodio. Tossicità media, LD50 (topo, ip) è 230 mg/kg.
Usi	1. Viene utilizzato per studi biochimici e farmaci antitumorali. 2. È il farmaco antitumorale, utilizzato anche per la sintesi della flucitosina. 5-il fluorouracile può essere utilizzato nello studio del riso negli studi biochimici, nella differenziazione delle spighe, nella misurazione metabolica genetica e nella ricerca sullo sviluppo della crescita delle piante. 3. Viene utilizzato per il cancro dell'apparato digerente, il cancro della testa e del collo, il cancro ginecologico, il cancro ai polmoni, il cancro al fegato, il trattamento del cancro della vescica e il cancro della pelle. 4. Farmaci antitumorali antimetaboliti. 5. Farmaci antitumorali. Esiste un certo effetto su una varietà di tumori come il cancro del tratto digestivo, il cancro al seno, il cancro dell'ovaio, il cancro dell'epitelio corionico, il cancro della cervice, il carcinoma epatocellulare, il cancro della vescica, il cancro della pelle (topico), la leucoplachia (topica) ecc. Principalmente reazioni avverse sono il trapianto di midollo osseo, reazioni del tratto digestivo, persone gravi possono avere diarrea, flebite locale nel sito di iniezione, alcune delle quali hanno reazioni del sistema nervoso come degenerazione cerebellare e atassia. Il corso del farmaco dovrebbe controllare rigorosamente il sangue.
Metodi di produzione	1. Si ottiene dal fluoro acetato di etile mediante condensazione, ciclizzazione e idrolisi. (1). Condensazione, ciclizzazione. Il metossido di sodio viene immesso nel recipiente di reazione secco di acciaio inossidabile, mescolando sotto vuoto la concentrazione di metossido di sodio in polvere bianca, raffreddando a 50 gradi, aggiungendo toluene, quindi freddo fino a meno di 10 gradi, lasciando cadere il formiato di etile. Dopo l'aggiunta la temperatura è rimasta al di sotto dei 10 gradi, gocciolando fluoroacetato di etile. Completamente, a circa 30 gradi agitando la reazione per 8 ore. Statico si ottiene un impasto denso di colore giallo paglierino. Nel prodotto di condensazione, aggiungere metanolo e metilisobutilurea solfato, agitare e riscaldare a 66-70 grado, reazione a riflusso per 6 ore. Recupero atmosferico del metanolo nel materiale di reazione che mostra una pasta sottile, quindi distillato sotto vuoto fino a diventare viscoso. Riscaldamento, dissoluzione in acqua, aggiunta di carbone attivo, filtrato e filtrato con acido cloridrico concentrato a pH3-4, cristallizzazione, raffreddamento e filtraggio, utilizzare acqua fredda per lavare il panello di filtrazione, utilizzare acqua bollente per regolare l'immersione nel plasma a riconoscere, filtrando, il lavaggio con acqua, l'essiccazione, in 5-fluorouracile (-4-idrossi-2-quattro ossigeno pirimidina C5H5FN2O2. (2). L'idrolisi del prodotto di ciclizzazione 5-Fluoro{ L'idrolisi dell'{18}}idrossi-2-metossi pirimidina e l'aggiunta del 20% di acido cloridrico a 60 gradi avviene per 4 ore, dopo la lavorazione per ottenere il 5-fluorouracile. 2. 2-metiltio-5-fluorouracile è in condizioni acide e in un sistema a riflusso per ottenere 5-fluorouracile.
Descrizione	5-Fluorouracile (5-FU) è una forma profarmaco del fluorodeossiuridilato (FdUMP), inibitore della timidilato sintasi. Viene anche convertito nei metaboliti attivi FUTP e FdUTP, che inducono rispettivamente danni all'RNA e al DNA.In vivo, 5-FU (15 mg/kg), quando somministrato in combinazione con docetaxel, riduce la crescita tumorale nei modelli di xenotrapianto murino di carcinoma orale a cellule squamose (OSCC) B88 e CAL 27. Formulazioni contenenti 5-FU sono state utilizzate nel trattamento del cancro del colon-retto, della mammella, dello stomaco e del pancreas.
Proprietà chimiche	Polvere bianca o quasi bianca, cristallina
Proprietà chimiche	Il fluorouracile è un solido cristallino bianco. Praticamente inodore.
Originatore	Efudex, Roche, Stati Uniti, 1962
Usi	5-Il fluorouracile è utilizzato come agente antitumorale nel trattamento del cancro dell'ano, della mammella, del colon-retto, dell'esofago, dello stomaco, del pancreas e della pelle. Trova applicazione come inibitore del suicidio grazie alla sua inibizione irreversibile della timidilato sintasi. Viene anche utilizzato nel trattamento delle cheratosi attiniche e della malattia di Bowen. Inoltre, funge da potente agente antineoplastico nell'uso clinico. Oltre a questo, agisce come un inibitore della sintesi del DNA.
Usi	antineoplastico, antimetabolita pirimidina
Usi	5-Il fluorouracile è un metabolita attivo della doxifluridina (D556750).
Usi	Un potente agente antineoplastico in uso clinico. Anche un inibitore della sintesi del DNA
Indicazioni	Il fluorouracile (5-fluorouracile, 5-fluorouracile, Efudex, Adrucil) è un analogo pirimidinico alogenato che deve essere attivato metabolicamente. Il metabolita attivo che inibisce la sintesi del DNA è il desossiribonucleotide 5-fluoro-2'deossiuridina-S'-fosfato (FdUMP). 5- Il fluorouracile è selettivamente tossico per le cellule proliferanti piuttosto che per quelle non proliferanti ed è attivo sia nella fase G1- che nella fase S. L'enzima bersaglio inibito dal 5-fluorouracilfluorouracile è la timidilato sintetasi. metilenetetraidrofolato diidrofolato Il cofattore donatore di carbonio per questa reazione è N⁵,N¹⁰metilenetetraidrofolato, che viene convertito in diidrofolato. Il cofattore folato ridotto occupa un sito allosterico sulla timidilato sintetasi, che consente il legame covalente di 5-FdUMP al sito attivo dell'enzima.
Definizione	ChEBI: 5-fluorouracile è un analogo della base azotata che è l'uracile in cui l'idrogeno in posizione 5 è sostituito dal fluoro. È un agente antineoplastico che agisce come antimetabolita: dopo la conversione nel deossinucleotide attivo, inibisce la sintesi del DNA (bloccando la conversione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico da parte dell'enzima cellulare timidilato sintetasi) e quindi rallenta la crescita del tumore. Ha il ruolo di xenobiotico, contaminante ambientale, agente radiosensibilizzante, agente antineoplastico, agente immunosoppressore e antimetabolita. È un analogo della base azotata e un composto organofluoro. È funzionalmente correlato a un uracile.
Processo di fabbricazione	Una miscela di 200 grammi (2 moli) di fluoroacetato di sodio secco e 442 grammi (2,86 moli) di dietil solfato è stata tenuta a riflusso per 31? ore a bagno d'olio. La miscela di reazione è stata quindi distillata attraverso una colonna di frazionamento, ottenendo 177,3 grammi di fluoroacetato di etile grezzo, avente un intervallo di ebollizione compreso tra 116 gradi e 120 gradi. Il materiale è stato ridistillato attraverso una colonna di frazionamento, ottenendo fluoroacetato di etile purificato con punto di ebollizione compreso tra 114 e 118 gradi. In un pallone a fondo tondo da 2-litro, collo 3-, provvisto di agitatore, imbuto gocciolatore e condensatore a ricadere, sono stati posti 880 ml di etere etilico assoluto e 47,6 grammi (1,22 moli) di potassio, tagliato in pezzi da 5 mm, vi era sospeso. Si aggiungono goccia a goccia, sotto agitazione, 220 mi di etanolo assoluto, per cui il calore di reazione produce riflusso. Per ottenere la completa dissoluzione del potassio la miscela venne infine fatta rifluire su un bagno di vapore. La miscela di reazione è stata quindi raffreddata in un bagno di ghiaccio e una miscela di 135 grammi (1,22 moli) di fluoroacetato di etile e 96,4 grammi (1,3 moli) di formiato di etile appena distillato è stata aggiunta goccia a goccia, mentre si agitava e si raffreddava, per un periodo di 2 ? ore. Dopo aver completato l'aggiunta del formiato di etile, la miscela di reazione è stata agitata per un'altra ora mentre si raffreddava, e poi è stata lasciata riposare per una notte a temperatura ambiente. Al termine di questo tempo il precipitato cristallino che si era formato venne filtrato per aspirazione, lavato con etere etilico ed essiccato in essiccatore sotto vuoto. Il prodotto comprendeva essenzialmente l'enolato di potassio dell'etilfluoromalonaldeide (nomenclatura alternativa, sale di potassio dell'estere etilico dell'acido fluoromalonaldeide). Una miscela di 103,6 grammi (0,6 mol) di enolato di potassio di etil fluoromalonaldeide appena preparato, 83,4 grammi (0,3 mol) di smetilisotiouronio solfato e 32,5 grammi ( 0,6 moli) di metossido di sodio furono fatte rifluire, sotto agitazione, in 1.500 mi di metanolo assoluto. Dapprima i reagenti si disciolsero in larga misura, ma subito dopo si verificò la precipitazione. La miscela di reazione è stata tenuta a riflusso per 2 ore e al termine di questo tempo è stata evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo venne trattato con 280 ml di acqua; è stata osservata una dissoluzione incompleta. La miscela ottenuta è stata chiarificata filtrandola su carbone. Il filtrato è stato acidificato (con una leggera reazione di acido rosso Congo) aggiungendo acido cloridrico acquoso concentrato, contenente il 37% in peso di HCl (48 ml richiesti). Il materiale che cristallizzava dalla soluzione acidificata è stato filtrato, lavato privo di solfati con acqua ed essiccato a 100 gradi, producendo Smetil etere grezzo di 2-tio-5-fluorouracile, avente un intervallo di fusione da 202 gradi a 221 gradi. Quest'ultimo materiale è stato ricristallizzato sciogliendolo in 2,035 ml di etilacetato bollente e raffreddato a -20 gradi, ottenendo S-metil etere di 2-tio-5fluorouracile, MP da 230 gradi a 237 gradi, in uno stato di purezza sufficiente da poter essere utilizzato direttamente per la fase successiva. Un campione del materiale è stato ricristallizzato da acqua (in alternativa, da acetato di etile) aumentando così il punto di fusione da 241 a 243 gradi. Per l'analisi il materiale è stato ulteriormente purificato sublimandolo sotto vuoto a una temperatura compresa tra 140 e 150 gradi/0,1 mm Una soluzione di 10.0 grammi di S-metil etere purificato di 2-tio-5-fluorouracile, MP da 230 gradi a 237 gradi, in 150 ml di soluzione cloridrica acquosa concentrata l'acido (contenente circa il 37% in peso di HCl) venne fatto rifluire sotto azoto per 4 ore. La miscela di reazione è stata quindi evaporata sotto vuoto. Il residuo cristallino brunastro venne ricristallizzato da acqua. Il prodotto ricristallizzato risultante è stato ulteriormente purificato mediante sublimazione sotto vuoto a una temperatura compresa tra 190 e 200 gradi (temperatura del bagno)/pressione di 0,1 mm. È stato ottenuto 5fluorouracile, sotto forma di cristalli incolori o marrone-rosati, MP da 282 gradi a 283 gradi (con decomposizione).
Marchio	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucile (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Funzione terapeutica	Chemioterapia contro il cancro
Riferimenti di sintesi	Giornale di chimica eterociclica, 20, p. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Lettere del tetraedro, 21, p. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Descrizione generale	Il farmaco è disponibile in fiale da 500- mg o 10- ml per uso endovenoso e come crema topica all'1% e al 5%. 5-Il FU viene utilizzato nel trattamento di diversi tipi di carcinoma, tra cui il cancro al seno, il cancro del colon-retto, il cancro dello stomaco, il cancro del pancreas e per uso topico nel cancro basocellulare della pelle. Il meccanismo d'azione comprende l'inibizione dell'enzima TS da parte del metabolita desossiribosemonofosfato, 5-FdUMP. Il metabolita trifosfato è incorporato nel DNA e il ribosetrifosfato nell'RNA. Queste incorporazioni nelle catene in crescita determinano l'inibizione della sintesi e della funzione del DNA e dell'RNA. La resistenza può verificarsi come risultato di un'aumentata espressione di TS, di una diminuzione dei livelli di substrato ridotto del folato5, del 10-metilenetetraidrofolato o di un aumento dei livelli di diidropirimidina deidrogenasi. La diidropirimidina deidrogenasi è il principale enzima responsabile del catabolismo del 5-FU. La biodisponibilità in seguito all'assorbimento orale è irregolare. La somministrazione di 5-FU per via endovenosa produce elevate concentrazioni di farmaco nel midollo osseo e nel fegato. Il farmaco si distribuisce nel sistema nervoso centrale (SNC). Interazioni farmacologiche significative includono un aumento della tossicità e dell'attività antitumorale di5-FU dopo il pretrattamento con leucovorin. Le tossicità includevano mielosoppressione dose-limitante, mucosite, diarrea e sindrome mano-piede (intorpidimento, dolore, eritema, secchezza, eruzione cutanea, gonfiore, aumento della pigmentazione, alterazioni delle unghie, prurito delle mani e dei piedi).
Descrizione generale	Polvere cristallina da bianca a quasi bianca; praticamente inodore. Utilizzato come farmaco antineoplastico, chemosterilante per insetti.
Reazioni con aria e acqua	Insolubile in acqua.
Profilo di reattività	5-Il fluorouracile può essere sensibile all'esposizione prolungata alla luce. Le soluzioni scoloriscono durante la conservazione. 5-Il fluorouracile può reagire con agenti ossidanti e basi forti. Incompatibile con metotrexato sodico.
Rischio	Cancerogeno discutibile.
Dannoso per la salute	La dose tossica minima nell'uomo è di circa 450 mg/kg (dose totale) nell'arco di 30 giorni per il farmaco ingerito. La dose tossica minima per via endovenosa nell'uomo è una dose totale di 6 mg/kg nell'arco di tre giorni. La depressione dei globuli bianchi si è verificata dopo la somministrazione endovenosa di una dose totale di 480 mg/kg nell'arco di 32 giorni. Sono state segnalate neuropatia occasionale e tossicità cardiaca. Non usare in gravidanza. I pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa, con una storia di irradiazione pelvica ad alte dosi o con precedente uso di agenti alchilanti devono essere trattati con estrema cautela. I pazienti con carenze nutrizionali e deplezione proteica hanno una tolleranza ridotta al 5-Fluorouracile.
Pericolo d'incendio	Emette fumi molto tossici di fluoruri e ossidi di azoto quando riscaldato fino alla decomposizione. Evitare il calore in decomposizione.
Attività biologica	Agente antitumorale. Metabolizzato per formare fluorodeossiuridina monofosfato (FdUMP), fluorodeossiuridina trifosfato (FdUTP) e fluorouridina (FUTP). FdUMP inibisce la timidilato reduttasi causando una riduzione della sintesi del dTMP. FUTP e FdUTP sono incorporati erroneamente rispettivamente nell'RNA e nel DNA.
Azioni biochimiche/fisiologiche	Un potente agente antitumorale che influenza la sintesi della pirimidina inibendo la timidilato sintetasi, riducendo così i pool di dTTP intracellulari. Viene metabolizzato in ribonucleotidi e desossiribonucleotidi, che possono essere incorporati nell'RNA e nel DNA. Il trattamento delle cellule con 5-FU porta ad un accumulo di cellule in fase S ed è stato dimostrato che induce l'apoptosi dipendente da p53.
Meccanismo di azione	5-Il fluorouracile (FU) viene convertito a livello intracellulare in diversi metaboliti attivi: fluorodeossiuridina monofosfato (FdUMP), fluorodeossiuridina trifosfato (FdUTP) e fluorouridina trifosfato (FUTP). I metaboliti attivi di 5-FU interrompono la sintesi dell'RNA (FUTP), inibiscono l'azione della timidilato sintasi (TS), un enzima sintetico nucleotidico (FdUMP), e possono anche essere direttamente incorporati erroneamente nel DNA (FdUTP). L'enzima limitante la velocità nel catabolismo del 5-FU è la diidropirimidina deidrogenasi (DPD), che converte il 5-FU in diidrofluorouracile (DHFU). Oltre l'80% del 5-FU somministrato viene normalmente catabolizzato principalmente nel fegato, dove il DPD è abbondantemente espresso. 5-Il fluorouracile (5-FU) viene convertito in tre principali metaboliti attivi: (1) fluorodeossiuridina monofosfato (FdUMP), (2) fluorodeossiuridina trifosfato (FdUTP) e (3) fluorouridina trifosfato (FUTP). Il meccanismo principale di attivazione del 5-FU è la conversione in fluorouridina monofosfato (FUMP) direttamente tramite l'orotato fosforibosil transferasi (OPRT) o indirettamente tramite la fluorouridina (FUR) attraverso l'azione sequenziale dell'uridina fosforilasi (UP) e dell'uridina chinasi ( UK). Il FUMP viene quindi fosforilato in fluorouridina difosfato (FUDP), che può essere ulteriormente fosforilato nel metabolita attivo fluorouridina trifosfato (FUTP) o convertito in fluorodeossiuridina difosfato (FdUDP) dalla ribonucleotide reduttasi (RR). A sua volta, FdUDP può essere fosforilato o defosforilato per generare rispettivamente i metaboliti attivi FdUTP e FdUMP. Una via di attivazione alternativa prevede la conversione catalizzata dalla timidina fosforilasi di 5-FU in fluorodeossiuridina (FUDR), che viene poi fosforilata dalla timidina chinasi (TK) nell'inibitore della timidilato sintasi (TS), FdUMP. La conversione mediata dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) di 5-FU in diidrofluorouracile (DHFU) è la fase limitante della velocità del catabolismo di 5-FU nelle cellule normali e tumorali.
Meccanismo di azione	Un'altra azione proposta per il 5-fluorouracile potrebbe comportare l'incorporazione del nucleotide 5-fluorouridina trifosfato (5-FUTP) nell'RNA. Il ruolo citotossico di questi RNA "fraudolenti" contenenti 5-fluorouracile non è ben compreso. Sono stati identificati diversi possibili meccanismi di resistenza al 5-fluorouracile, tra cui l'aumento della sintesi dell'enzima bersaglio, l'alterata affinità della timidilato sintetasi per FdUMP, la deplezione degli enzimi (in particolare l'uridina chinasi) che attivano il 5-fluorouracile nei nucleotidi , un aumento del pool del normale metabolita acido desossiuridilico (dUMP) e un aumento della velocità di catabolismo del 5-fluorouracile. Il farmaco è stato somministrato per via orale, ma l'assorbimento per questa via è irregolare. L'emivita plasmatica di 5- fluorouracile dopo iniezione endovenosa è compresa tra 10 e 20 minuti. Entra facilmente nel liquido cerebrospinale. Meno del 20% del composto originario viene escreto nelle urine, il resto viene ampiamente metabolizzato nel fegato.
Farmacologia	Reazioni infiammatorie locali caratterizzate da eritema, edema, formazione di croste, bruciore e dolore sono comuni (e, secondo alcuni, desiderabili) ma possono essere minimizzate riducendo la frequenza di applicazione o utilizzando in combinazione con un corticosteroide topico.
Uso clinico	5-Il fluorouracile (Efudex, Fluoroplex) è un antimetabolita utilizzato per il trattamento topico delle cheratosi attiniche. È utile anche per il trattamento dei carcinomi basocellulari superficiali quando le modalità chirurgiche convenzionali sono impraticabili.
Uso clinico	5-Il fluorouracile (FU) è ampiamente utilizzato nel trattamento di una serie di tumori, tra cui quelli al seno e del tratto aerodigestivo, ma ha avuto l'impatto maggiore nel cancro del colon-retto. 5-La chemioterapia a base di FU migliora la sopravvivenza globale e libera da malattia dei pazienti affetti da cancro del colon-retto in stadio III resecato. Ciononostante, i tassi di risposta per la chemioterapia a base di 5-FU come trattamento di prima linea per il cancro colorettale avanzato sono solo tra il 10 e il 15%. La combinazione di 5-FU con chemioterapie più recenti, come irinotecan e oxaliplatino, ha migliorato i tassi di risposta per il cancro del colon-retto avanzato tra il 40 e il 50%.
Uso clinico	5-Il fluorouracile è utilizzato in diversi regimi di combinazione nel trattamento del cancro al seno. Ha anche attività palliativa negli adenocarcinomi gastrointestinali, compresi quelli che hanno origine nello stomaco, nel pancreas, nel fegato, nel colon e nel retto. Altri tumori in cui sono stati segnalati alcuni effetti antitumorali includono carcinomi dell'ovaio, della cervice, dell'orofaringe, della vescica e della prostata. La crema topica al 5-fluorouracile si è rivelata utile nel trattamento delle cheratosi precancerose della pelle e dei carcinomi basocellulari superficiali, ma non dovrebbe essere utilizzata nel cancro cutaneo invasivo.
Effetti collaterali	I pazienti che sono geneticamente carenti di questo enzima sperimenteranno un effetto più pronunciato da questo farmaco e corrono un rischio significativo di tossicità che ne limita l'uso. In generale, le donne eliminano il fluorouracile più velocemente degli uomini. Di solito non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in caso di disfunzione epatica o renale. Le principali tossicità sono legate alla depressione del midollo osseo, alla stomatite/esofagofaringite e alla potenziale ulcerazione gastrointestinale. Nausea e vomito sono comuni. Le soluzioni di fluorouracile sono sensibili alla luce, ma i prodotti scoloriti che sono stati adeguatamente conservati e protetti dalla luce sono ancora sicuri da usare.
Profilo di sicurezza	Veleno per ingestione, per via intraperitoneale, sottocutanea e endovenosa. Moderatamente tossico per via parenterale e rettale. Effetti teratogeni e riproduttivi sperimentali. Effetti sistemici sull'uomo: cambiamenti dell'ECG, cambiamenti del midollo osseo, effetti cardiaci, polmonari e gastrointestinali. Riportati i dati sulle mutazioni umane. Un irritante per la pelle umana. Cancerogeno discutibile. Quando riscaldato fino alla decomposizione emette fumi molto tossici di Fand NOx.
Sintesi	Il fluorouracile, 4-fluorouracile (30.1.3.3), viene prodotto condensando l'estere etilico dell'acido fluoroacetico con etilformiato in presenza di etossido di potassio, formando l'estere idrossi-metilenfluoroacetico (30.3.1), che ciclizza facendolo reagire con S-metil isotiourea in 2-metiltio-4-idrossi-5-fluoropirimidina, che viene successivamente idrolizzata mediante acido cloridrico in fluorouracile (30.1.3.3). Un metodo alternativo per sintetizzare il5-fluorouraacido è la fluorurazione diretta dell'uracile con fluoro o trifluorometilipofluoruro.
Esposizione potenziale	Questo materiale viene utilizzato come farmaco antineoplastico per il trattamento del cancro e come chemosterilante per gli insetti.
Farmaci e trattamenti veterinari	5-il fluorouracile è un potente agente chemioterapico citotossico utilizzato per la terapia topica del carcinoma a cellule squamose limbari e palpebrali equino. Viene anche utilizzato come antimetabolita per limitare la fibrosi sul corpo dei dispositivi gonioimplantari utilizzati per deviare artificialmente l'umor acqueo fuori dall'occhio nel glaucoma, nonché per migliorare le prestazioni di filtraggio a lungo termine dell'impianto. Soluzione all'1% applicata all'occhio interessato tre volte al giorno.
Interazioni farmacologiche	Interazioni potenzialmente pericolose con altri farmaci Anticoagulanti: forse potenziano l'effetto delle cumarine. Antipsicotici: evitare l'uso concomitante con clozapina, aumento del rischio di agranulocitosi. Citotossici: evitare con panitumumab. Acido folico: aumento della tossicità del fluorouracile - da evitare. Il metronidazolo e la cimetidina inibiscono il metabolismo (aumento della tossicità). Temoporfin: aumento della fotosensibilità cutanea con fluorouracile topico
Primo soccorso	Se questa sostanza chimica entra negli occhi, rimuovere immediatamente le lenti a contatto e irrigare immediatamente per almeno 15 minuti, sollevando occasionalmente le palpebre superiori e inferiori. Rivolgersi immediatamente al medico. Se questa sostanza chimica entra in contatto con la pelle, rimuovere gli indumenti contaminati e lavarli immediatamente con acqua e sapone. Rivolgersi immediatamente al medico. Se questa sostanza chimica è stata inalata, rimuovere dall'esposizione, iniziare la respirazione di soccorso (utilizzando le precauzioni universali, inclusa la maschera di rianimazione) se la respirazione si è interrotta e la RCP se l'attività cardiaca si è interrotta. Trasferirsi tempestivamente in una struttura medica. Quando questa sostanza chimica è stata ingerita, consultare un medico. Dare grandi quantità di acqua e indurre il vomito. Non far vomitare una persona priva di sensi. Mantenere la vittima tranquilla e mantenere la temperatura corporea normale.
Metabolismo	Dopo l’iniezione endovenosa, il fluorouracile viene eliminato rapidamente dal plasma. Si distribuisce nei tessuti e nei fluidi corporei e scompare dal plasma entro circa 3 ore. All'interno della cellula bersaglio il fluorouracile viene convertito in 5-fluorouridina monofosfato e floxuridina monofosfato (5-fluorodeossiuridina monofosfato), il primo subendo la conversione nel trifosfato che può essere incorporato nell'RNA mentre il secondo inibisce la timidilato sintetasi. Circa il 15% di una dose endovenosa viene escreta immodificata nelle urine entro 6 ore. Circa l'80% viene inattivato principalmente nel fegato e viene catabolizzato tramite la diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in modo simile all'uracile endogeno, il 60-80% viene escreto come anidride carbonica respiratoria; vengono prodotti anche l'urea e altri metaboliti, e il 2-3% viene prodotto dal sistema biliare
magazzinaggio	Conservare a +4 gradi
Spedizione	UN2811 Solidi tossici organici, nas, Classe di pericolo: 6.1; Etichette: 6.1-Materiali velenosi, nome tecnico obbligatorio.
Incompatibilità	Incompatibile con ossidanti (clorati, nitrati, perossidi, permanganati, perclorati, cloro, bromo, fluoro, ecc.); il contatto può provocare incendi o esplosioni. Tenere lontano da materiali alcalini, basi forti, acidi forti, ossoacidi, epossidi, metotrexrato sodico, fonti di calore.
Riferimenti	1) Schlisky (1998), Farmacologia biochimica e clinica del 5-Fluorouracile; Oncologia, 12 13

5-Prodotti per la preparazione del fluorouracile e materie prime

Materie prime	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-ACIDO FLUOROOROTICO IDRATO 98
Prodotti di preparazione	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Acido barbiturico

Etichetta sexy: 5-fluorouracile, Cina 5-fluorouracile produttori, fornitori, fabbrica

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